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NETとは
NETとはなんですか


神経内分泌腫瘍(NET)とは何ですか?

神経内分泌腫瘍(NET)とは、全身に分布するびまん性神経内分泌系の細胞から発生する、異常な、しばしば増殖が遅い、複数のがんを包括的に表した言葉です。(Diffuse neuroendocrine system:DNES) それらは肺または膵、消化管において最も一般的に発見されますが、他の部位の中で、下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎、胸腺、卵巣、および精巣のような身体の部分に発現することがあります。

神経内分泌細胞とは何ですか?

びまん性内分泌系は、呼吸器系および消化系に見られる神経内分泌細胞で構成されています。 呼吸器系は、気道、気管支および肺を含みます。 消化管系は口から始まり、肛門で終わります。神経内分泌細胞はまた、副腎、膵臓、甲状腺および下垂体のような内分泌腺にも存在します。 これらの細胞は、卵巣および精巣にも見られます。神経内分泌細胞の遺伝子が変化し、細胞分裂が制御不能となり、とめどもなく分裂を繰り返し、組織の塊に成長します。

すべての形態のがんと同様に、NETのがんは細胞が体内で急速に増殖することで発生します。体内の正常な細胞は制御された形で分裂しますが、がんは制御シグナルが間違っているために分裂が止まりません。 これにより異常な細胞の形成を引き起こし、急速に分裂、増殖して腫瘍ができます。 ほとんどのNETは遺伝性ではありませんが、遺伝性腫瘍である多発性内分泌腫瘍1型や、フォンヒッペルリンドウ病などと合併して発生することがあります。
MEN1(Multiple Endocrine Neoplasia type 1)は、原発性副甲状腺機能亢進症、消化管膵神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫などを発生する遺伝性腫瘍です。その原因は、MEN1というがん抑制遺伝子の変異と言われています。
MEN2は、甲状腺髄様がん、副腎褐色細胞腫、副甲状腺機能亢進症に合併する遺伝子疾患です。また、神経線維腫症1型またはフォン・ヒッペル・リンダウ病(VHL病)などの家族性内分泌腺がん症候群の一部として存在する場合があります。フォン・ヒッペル・リンダウ病は、VHLというがん抑制遺伝子の変異が原因で発現します。

なぜNETのがんの名前が違うのですか?

この種類のがんは、1800年代半ばに特定の疾患として最初に発見され、正常ながんよりもはるかにゆっくりと増殖していたことから「カルチノイド」というゆるやかに進行する腫瘍を記述する用語が1907年につけられました。 しかし、1950年代になると、最初は増殖が遅いと思われていた腫瘍が実は悪性であり、体の一部から他のがんのように他の部位に転移する可能性があることが明らかになりました。
現在、カルチノイドという記述は、医学文献ではNETまたは消化管膵内分泌腫瘍(GEP-NET)に置き換えられています。 しかし、一部の医師は、胃、十二指腸、小腸、虫垂、結腸または直腸に発生するNETを指す場合、カルチノイド腫瘍またはカルチノイドという用語を依然として使用しています。
そのため、混乱する可能性があります。 例えば、カルチノイドは、NETまたはGEP-NETとして記述することができますが、 膵臓にできるNETのひとつであるインスリノーマは、膵臓NET、PNET、PETまたは単にNETとして記載されることがあります。

NETにはどのような種類がありますか?

さまざまなタイプのNETがあります。それらは症状、病理検査、画像診断、遺伝子検査などの結果で診断されます。

■NETの例
◎カルチノイド腫瘍:
肺、胸腺、胃、十二指腸、膵臓、小腸、虫垂、結腸、直腸、卵巣および未知の原発
◎機能性および非機能性の膵腫瘍:
複数の内分泌腫瘍、ガストリノーマ、インスリノーマ、グルカゴン腫、褐色細胞腫、VIPoma、マトスタチン腫、杯細胞カルチノイド
NETが発生する最も一般的な部位は肺および消化器系ですが、膵臓のような身体の他の部位でも起こり得ます。 NETが最初に発見された部位を「プライマリサイト」と呼びます。 しかしながら、NETは、身体の他の部分に広がり、見いだされることがあります。 肝臓やリンパ節に広がった場合、医師はNETの二次腫瘍または転移と呼びます。

■ネットの分類
NETは、それらが見つかった身体の部位に従って分類されます:
前腸腫瘍:肺、胃、膵臓、胆嚢および十二指腸に見られる
中腸腫瘍:空腸、回腸、虫垂および右結腸に見られる
後腸腫瘍:左結腸および直腸に見られる


NETのがんは、体にどのような影響を与えますか?

NETがんは体にさまざまな影響を与えることがあります。 いくつかのNETは大量のホルモンを産生し、一部にはカルシノイド症候群などの関連症候群があり、分泌されるホルモンは、潮紅、下痢、けいれん、喘息様の喘鳴、心臓の問題および皮膚の変化などの顕著な症状を引き起こします。

膵臓で生じる腫瘍は、機能性と非機能性とに分類することができます。 機能性の腫瘍は、それらが由来する場所に関連する多数の臨床的症候群を生じます。例えば、インスリノーマはインスリンを過剰分泌し、ガストリノーマはガストリンを大量に分泌する腫瘍です。 膵臓腫瘍の約30〜40%を占める非機能性腫瘍は、他のNETのような一定のホルモンおよびペプチドを分泌しますが、これらの化学物質の放出は識別可能な症候群または症状を引き起こさないために診断を困難にします。そのため、多くの症例は偶発的に診断されています。

NETがんは、身体の他の部位に転移する可能性があります。 これらの二次がんの最も一般的な部位は、肝臓、骨およびリンパ節です。

NETがんは、なぜ異なる人では進行が違うのですか?

異なるタイプのNETは、発生する症状も、また、どのように増殖するか、どのように広がるかという点で、異なる形で人々に影響を及ぼします。 しかし、すべてのNETはいくつかの共通する特性も持っています。
NETがんを分類するためには病理医によって顕微鏡下で腫瘍がどのように見えるかを検査する組織学的な病理検査が非常に重要であり、その診断結果をもって医療チームは適切な治療を計画できるようになります。 NETは共通した特性を持っていても、診断とがんの増殖・転移のパターンが異なる可能性があります。

NETの患者ケアの最も重要な側面は、それが個人にニーズに合うように調整され、そのケアはNETの専門家によって提供されるということです。 患者の生活の質は最も重要なので、治療とフォローアップケアの確実な計画を立てるために医療者のチームワークは不可欠です。専門の医療従事者によって多くの研究が行われており、NETがんの理解は各段に進歩してきました。 利用可能なすべての医療知識にアクセスするためには、NET患者は、専門家に診てもらうことがとても重要です。NET患者は、理想的には、各患者のために最良の治療成績を確実にするために、多分野のチームが協力できるNET治療のセンター・オブ・エクセレンス(Center of Excellence:COE)に紹介されるべきです。 このチームには通常、消化器専門医、外科医、腫瘍内科医、内分泌専門医、放射線科医、核医学専門医、組織病理学者、臨床看護専門家が含まれます。

NETがんは治癒することができますか?

早期に発見された場合、NETがんはしばしば手術で治癒することができます。 すべてのがんと同様に、外科的治療が可能であれば、これが治療の一次治療であるべきです。 がんの再発がないことを確実にするために、患者は少なくとも10年間は経過観察を続け、再発がないか追跡されなければなりません。 残念なことに、多くの患者は何年か経った後にがんが再発し、体の他の部位に広がっていることが診断されます。 腫瘍が再発し、広がったとしても、その症状やがんの進行を何年も制御することができます。




私たちの病気「NET」とは
 ここでは、私たち患者、その家族がまず知っておきたい基本的な内容に絞って記しています。さらに詳しくは、一般患者向けの解説のあるNETLinks、国立がんセンター、その他専門的な内容は医科大学や製薬会社のサイトをリンク集に挙げてありますので、そちらをご覧ください。
1.NET(神経内分泌腫瘍)とはどのような病気なのか
神経内分泌細胞に由来する腫瘍は、病理組織学的に大きく2つに分類されます。
神経内分泌腫瘍(NET:Neuroendocrine tumor)
神経内分泌癌(NEC:Neuroendocrine carcinoma)
NETは、身体の様々なところにある「神経内分泌細胞」から発生する、年間人口10万人あたり3〜5人発生する稀な腫瘍です。
 また、NEC(神経内分泌癌)は、低分化型で増殖速度が速くNETに比べるとより悪性度の高い癌です。
 この腫瘍は、19世紀後半に初めて報告されて以来「カルチノイド」とも呼ばれてきましたが、2000年のWHO病理組織学的分類の改定で、カルチノイドという名称はなくなり、神経内分泌腫瘍=NENという名称に統一されることになりました。(現在でも一部、カルチノイドという名称が使われることがあります)

2.発生部位
神経内分泌細胞の存在する様々な部位で発生しますが、
特に多いものは、

肺(27%)直腸(17.2%)空腸/回腸(13.4%)膵臓(6.4%)
です。また、その他に
胃(6.0%)虫垂(3.0%)結腸(4.0%)肝臓(0.8%)十二指腸(3.8%)胸腺(0.4%)盲腸(3.2%)
など呼吸器や消化器がほとんどですが、 内分泌腺である下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎に発生することがあります。
3. 症状
 NETには、悩ましいホルモン症状が現れる機能性NETと顕著なホルモン症状を現さない非機能性NETがあります。
 機能性NETは、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド症候群、VIPオーマ、グルカゴノーマなどがあり、ホルモン症状が異なります。異常に多くのホルモンが分泌され、インスリノーマでは動悸、冷や汗などの低血糖症状、ガストリノーマでは消化性潰瘍や逆流性食道炎、カルチノイド症候では顔のほてり、喘息のような息苦しさ、心臓障害、肌の変化、VIPオーマでは激しい下痢、グルカゴーマでは大腿部皮膚の紅斑などの症状を引き起こします。
 非機能性NETの場合、ほとんど自覚症状がなく、初期では健康診断やほかの画像診断で偶然に発見されることが多いです。


4.NETの分類
表 NETの2010年WHO分類
2010年 WHO分類
核分裂像数
Ki-67指数
特徴
神経内分泌腫瘍
(NET)
NET
G1
<2
≦2%
高分化型
腫瘍細胞は、腫瘍細胞は正常の細胞に似ている
増殖能は低く、低〜中悪性度
カルチノイド腫瘍と呼ばれる場合もある
NET
G2
2〜20
3〜20%
神経内分泌癌(NEC)
(大細胞癌あるいは小細胞癌)
>20
>20%
低分化型
腫瘍細胞は、正常細胞の機能をほとんど持たず、未熟で増殖能が高い
増殖能は高く、高悪性度
小細胞癌、大細胞癌に分けられる
WHO Classification of tumours of the Digestive System Eds: Bosman FT, et al. 4th Edition,2010 IARC Oress, Lyons France

5.診断
機能性NETは多様な症状を引き起こすことがありますが、これらの症状は期間をかけて徐々に悪化します。それで診断に長い時間がかかることもあります。初期に発見できれば外科手術を行い治癒しますが、後期の段階に診断されると他の部位に転移していることもあります。
非機能性NETは、症状が全くない場合が多くて診断が遅れます。NETと他の癌や腫瘍との鑑別には、生検を受けて病理診断をすることが必要となります。
6.検査と走査
)検査
血液検査:機能性NETの診断には、ホルモンやペプチドの血液中の濃度が増加していないかを見ます。
尿検査:カルチノイド腫瘍の診断には5-HIAA(ヒドロキシインドール酢酸:尿中に排泄されるセロトニンの分解産物)が尿中に通常より多く排泄されていないかを調べます。
組織検査:腫瘍と疑われる組織の一部を取り、病理医が診断します。NENと診断されれば、さらに核分裂像数や・Ki-67指数が検査されます。
消化管内視鏡検査:胃内視鏡検査(胃カメラ)や、大腸内視鏡検査があります。
選択的動脈内刺激薬注入法(SASI Test; Selective arterial secretagogue injection test):膵臓や十二指腸に発生する機能性NETの局在診断が難しい場合に用いられます。日本で開発された検査法で、血管造影用カテーテルを使用して検査を行います。
)画像診断検査
ソマトスタチン受容体シンチグラフィー(オクトレオスキャン):多くのNETで神経内分泌腫瘍はソマトスタチン(脳視床下部や消化器から分泌されるホルモン)に対する受容体が発現しています。この受容体を検出するソマトスタチン受容体シンチグラフィー(Somatostatin receptor scintigraphy: SRS、商品名:オクトレオスキャン)によりNETが描出できます。NET診断に欠かせない画像診断法です。ソマトスタチンアナログ製剤の治療適応の評価に用いられることもあります。2015年から本邦において111 In(インジウム)オクトレオチドを用いるSRSが検査可能となりました。 欧米では、68 Ga(ガリウム)オクトレオチドを用いるSR画像のほうが、解像度がより優れているとして用いられています。
68Ga‐DOTATOC:ソマトスタチン受容体イメージングとして68 Ga標識DOTATOCを使用した解像度の高いPET/CT検査(2016年現在は、未承認)
CT(コンピューター断層撮影):X線撮影によって得られた情報をコンピューターで処理して身体の断面の像を表示する装置。診断に必要な検査のひとつです。 被ばくします。
MRI(磁気共鳴画像法):強い磁場と電波を使い体内の状態を断面像として描写する検査です。肝転移の診断有用です。被ばくしません。
FDG‐PET(陽電子放射線撮影法):糖分の取り込みを利用した増殖力の強い腫瘍に集積するPET/CT検査

7.治療の選択肢
いろいろありますが、いくつかを紹介します。

)外科治療・手術
 腫瘍が全て取り除けると診断された場合には、切除術が推奨されます。腫瘍が転移している場合、機能性NETの場合には減量手術といって、NETの量を減らす手術によりホルモン症状を軽減できる場合もあります。消化管が腫瘍によって塞がれて食べ物が通過しない状態であれば、食事が通るようにするために手術することもあります。

外科手術の術式は、例えば、膵臓NETの場合、大きく3種類で次のようなものがあります。
核出術
腫瘍のみを摘出する術式。腫瘍が低悪性度で主膵管から離れている場合に行われます。開腹手術と腹腔鏡下手術のどちらかで行います。
膵頭十二指腸切除術
膵臓の頭部と、十二指腸を切除する手術ですが、胆嚢も切除されます。胃を半分切除する(PD)と胃を残す方法、亜全胃温存手術(SSPPD)または全胃幽門輪温存(PPPD)があります。消化器外科領域では、最も侵襲の大きな手術のひとつと言われています。保険収載は、一部の施設で腹腔鏡手術であり、開腹手術のことが多いです。
膵体尾部切除術
膵臓の体部、尾部と脾臓を切除する術式。脾臓を切除する場合と脾臓を温存する場合があります。開腹手術と腹腔鏡下手術のどちらかで行います。
直腸NETの場合、がんの大きさとリンパ管や静脈への浸潤の程度と、肛門括約筋との位置関係が手術方法を決定するうえで重要です。
小さい腫瘍の場合は、内視鏡的粘膜切除術(EMR)が行われます。
リンパ節転移の可能性が高い場合には、開腹による直腸低位(高位)前方切除術またはマイルズ手術が選択されます。直腸低位(高位)前方切除術またはマイルズ手術が行われた場合、手術後に機能的な問題として性機能障害、排尿障害、排便障害が生じることがあります。
)肝動脈化学塞栓療法
肝臓に転移している場合、肝動脈化学塞栓療法(TACE)を提案されるかもしれません。この処置は、鼠蹊部から、肝臓の腫瘍に血液を送っている肝動脈にカテーテルを通します。そのカテーテルを通して塞栓球体と呼ばれる微小な粒子を動脈に注入すると、肝臓内の細い動脈の中でこの粒子が膨らみ、腫瘍への動脈血の供給を妨げます。これで腫瘍への酸素の供給を断ち、NET細胞を死なせます。

)NET治療に有効な薬
A.分子標的薬
近年、新しく開発された薬で、NETの増殖に関係する特定の標的となる情報伝達経路を狙って攻撃し、腫瘍が大きくなるのを抑えます。正常な細胞にはあまり影響を与えませんが、いろいろな副作用もあります。
アフィニトール(エベロリムス):膵原発の神経内分泌腫瘍において治療効果が認めたことから日本で使用が可能になりました。本年(2016年)秋から消化管、肺の神経内分泌腫瘍にも使用可能です。
スーテント(スニチニブ):血管新生増殖因子受容体を特異的に阻害する薬剤として 膵原発神経内分泌腫瘍にたいする治療薬です。

B.ホルモン薬
ソマトスタチンアナログ(成長ホルモン分泌抑制ホルモン類似体):ソマトスタチンアナログは、腫瘍が大きくなるのを抑えたり、小さくしたりする効果が期待できます。また、機能性NETによって引き起こされる不快な症状を軽減するのに利用することができます。ソマトスタチンは、内分泌細胞からのホルモンやペプチドの分泌を抑制するホルモンです。脳と消化管で産出され体内に自然に存在します。ソマトスタチンアナログ(ランレオチドやオクトレオチド)はソマトスタチンの人工合成薬のことです。これらの類似体の注射はホルモンの過剰産出を止めることができます。 主な副作用は、脂肪便(便は軟らかく量が多くなり色が薄くなる)や無症候性の胆石であり、重篤なものはほとんどありません。

C.抗がん剤
NET細胞のDNA合成を阻害して、NET細胞が増殖するのを抑えます。正常な細胞にも影響を与えることが多く、副作用が出やすいため、充分なケアが大切です。
ザノサー(ストレプトゾシン):安全性と有効性が検証され、エベロリムスやスニチニブが登場する前から使用されています。日本では2015年に膵臓NET、消化管NETに適応となりました。
その他にも現在進行中の臨床試験がたくさんあり、NETに対して有用な薬や、最適の薬剤の組み合わせが研究されています。
)放射線核種療法(PRRT)
日本では未承認です。ソマトスタチンアナログにベーター線を放出する核種を結合させた薬を静脈注射して、ソマトスタチン受容体を有するNETに集積させて、NET細胞を死なせる治療法です。PRRT(放射性核種標識ペプチド療法(Peptide receptor radionuclide therapy)と呼ばれます。
現在、日本では行われておらず、海外で可能な治療法です。(スイスやイギリス)
横浜市立医大の小林 規俊先生がスイスへの渡航の橋渡しをされています。
京都大学ではロンドンへ行く場合が多いようです。

)そのほかの治療法
ラジオ波焼灼術(RFA)
凍結融解壊死治療(冷凍アブレーション)
経皮アルコール注射
体外放射線照射療法
 など


 神経内分泌腫瘍(NET)は,神経内分泌細胞に由来する腫瘍の総称で,全身のさまざまな臓器に発生する.我が国の疫学調査では,膵・消化管NETの受療者は 11,000人を超え,増加傾向にある.機能性 NET ではホルモン過剰による特異的な症状から診断されることが多いが,非機能性 NET では症状が少なく進行例が多い.診療には存在診断および正確な局在診断が必要であり,NET 患者の悉皆登録への期待が大きい.


NET(神経内分泌腫瘍)の治療
NETの治療は、症状の改善によるQOL(生活の質)の向上や生命予後の改善を目的に行います。
治療には、手術(切除術)、薬物療法、局所療法などがあります(表)。
手術の適応がある場合(安全に切除できる場合)には、手術をします(図1、図2)。腫瘍をすべて切除できない場合でも、腫瘍の量を減らすために、腫瘍の一部を残して大部分を切除することがあります(減量手術)。
手術の適応がない場合は、薬物療法を中心とした治療を行います。しかし、肝臓に転移がある場合には、肝臓の腫瘍に対する局所療法を行うこともあります。
腫瘍がすべて切除できなかった場合には、薬物療法を中心にした治療を追加します。
治療方針は、腫瘍の状態や悪性度、転移の状況、患者さんの年齢、合併症の有無などによって選択されます。
表:NETの治療
治療方法
内容
手術
完全切除
原発巣を完全切除した場合、治癒の可能性が最も高い治療法です。
減量切除
完全に腫瘍が切除できなくても、転移巣を含めて可能な限り腫瘍を切除します。
薬物
療法
分子標的薬
腫瘍にピンポイントに作用して、腫瘍が大きくなるのを抑えます。
ソマトスタチンアナログ
腫瘍が大きくなるのを抑えたり小さくする効果が示されています。
また、腫瘍から過剰に作られるホルモンを抑えることにより、ホルモン由来の症状を和らげます。
抗がん剤
血液の中に入って全身をめぐり、体内のがん細胞を殺して腫瘍が大きくなるのを抑えます。
対症療法薬(内服薬)
症状にあわせて、薬が使用されます。
例:ガストリノーマの潰瘍治療:胃酸を抑える薬。(プロトンポンプ阻害薬など)
局所
療法
ラジオ波焼灼術、肝動脈塞栓術(TAE)/肝動脈化学塞栓術(TACE)
肝転移の個数や場所により治療を選択します。
できるだけ腫瘍を少なくします。
図1:膵・消化管の場合
●膵・消化管NETの治療には、手術、薬物療法、局所療法があります。
●手術の適応がない場合は、薬物療法を中心とした治療を行います。しかし、肝臓に転移がある場合には、肝臓の腫瘍に対する局所療法を行うこともあります。


●肺NETの治療には、手術、薬物療法、局所療法があります。
●肺NETでは、腫瘍がすべて切除できなかった場合、薬物療法のほかに、局所療法として放射線療法を行うことがあります。
●肺NETの転移に対する局所療法には、骨転移や脳転移における放射線療法があります。また、脳への転移再発を予防する目的で、放射線療法(予防的全脳照射)を行うこともあります。
●カルチノイドの薬物療法では、分子標的治療薬などを使用します。神経内分泌癌の薬物療法では、抗がん剤を用いた治療が行われます。

・治療後に予防的全脳照射を行うことがあります。
・症状がある場合は、症状を改善する薬物療法も併せて行います。


私たちの病気「NET」とは
 ここでは、私たち患者、その家族がまず知っておきたい基本的な内容に絞って記しています。さらに詳しくは、一般患者向けの解説のあるNETLinks、国立がんセンター、その他専門的な内容は医科大学や製薬会社のサイトをリンク集に挙げてありますので、そちらをご覧ください。
1.NET(神経内分泌腫瘍)とはどのような病気なのか
神経内分泌細胞に由来する腫瘍は、病理組織学的に大きく2つに分類されます。
神経内分泌腫瘍(NET:Neuroendocrine tumor)
神経内分泌癌(NEC:Neuroendocrine carcinoma)
NETは、身体の様々なところにある「神経内分泌細胞」から発生する、年間人口10万人あたり3〜5人発生する稀な腫瘍です。
 また、NEC(神経内分泌癌)は、低分化型で増殖速度が速くNETに比べるとより悪性度の高い癌です。
 この腫瘍は、19世紀後半に初めて報告されて以来「カルチノイド」とも呼ばれてきましたが、2000年のWHO病理組織学的分類の改定で、カルチノイドという名称はなくなり、神経内分泌腫瘍=NENという名称に統一されることになりました。(現在でも一部、カルチノイドという名称が使われることがあります)

2.発生部位
神経内分泌細胞の存在する様々な部位で発生しますが、
特に多いものは、

肺(27%)直腸(17.2%)空腸/回腸(13.4%)膵臓(6.4%)
です。また、その他に
胃(6.0%)虫垂(3.0%)結腸(4.0%)肝臓(0.8%)十二指腸(3.8%)胸腺(0.4%)盲腸(3.2%)
など呼吸器や消化器がほとんどですが、 内分泌腺である下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎に発生することがあります。
3. 症状
 NETには、悩ましいホルモン症状が現れる機能性NETと顕著なホルモン症状を現さない非機能性NETがあります。
 機能性NETは、インスリノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド症候群、VIPオーマ、グルカゴノーマなどがあり、ホルモン症状が異なります。異常に多くのホルモンが分泌され、インスリノーマでは動悸、冷や汗などの低血糖症状、ガストリノーマでは消化性潰瘍や逆流性食道炎、カルチノイド症候では顔のほてり、喘息のような息苦しさ、心臓障害、肌の変化、VIPオーマでは激しい下痢、グルカゴーマでは大腿部皮膚の紅斑などの症状を引き起こします。
 非機能性NETの場合、ほとんど自覚症状がなく、初期では健康診断やほかの画像診断で偶然に発見されることが多いです。


4.NETの分類
表 NETの2010年WHO分類
2010年 WHO分類
核分裂像数
Ki-67指数
特徴
神経内分泌腫瘍
(NET)
NET
G1
<2
≦2%
高分化型
腫瘍細胞は、腫瘍細胞は正常の細胞に似ている
増殖能は低く、低〜中悪性度
カルチノイド腫瘍と呼ばれる場合もある
NET
G2
2〜20
3〜20%
神経内分泌癌(NEC)
(大細胞癌あるいは小細胞癌)
>20
>20%
低分化型
腫瘍細胞は、正常細胞の機能をほとんど持たず、未熟で増殖能が高い
増殖能は高く、高悪性度
小細胞癌、大細胞癌に分けられる
WHO Classification of tumours of the Digestive System Eds: Bosman FT, et al. 4th Edition,2010 IARC Oress, Lyons France

5.診断
機能性NETは多様な症状を引き起こすことがありますが、これらの症状は期間をかけて徐々に悪化します。それで診断に長い時間がかかることもあります。初期に発見できれば外科手術を行い治癒しますが、後期の段階に診断されると他の部位に転移していることもあります。
非機能性NETは、症状が全くない場合が多くて診断が遅れます。NETと他の癌や腫瘍との鑑別には、生検を受けて病理診断をすることが必要となります。
6.検査と走査
)検査
血液検査:機能性NETの診断には、ホルモンやペプチドの血液中の濃度が増加していないかを見ます。
尿検査:カルチノイド腫瘍の診断には5-HIAA(ヒドロキシインドール酢酸:尿中に排泄されるセロトニンの分解産物)が尿中に通常より多く排泄されていないかを調べます。
組織検査:腫瘍と疑われる組織の一部を取り、病理医が診断します。NENと診断されれば、さらに核分裂像数や・Ki-67指数が検査されます。
消化管内視鏡検査:胃内視鏡検査(胃カメラ)や、大腸内視鏡検査があります。
選択的動脈内刺激薬注入法(SASI Test; Selective arterial secretagogue injection test):膵臓や十二指腸に発生する機能性NETの局在診断が難しい場合に用いられます。日本で開発された検査法で、血管造影用カテーテルを使用して検査を行います。
)画像診断検査
ソマトスタチン受容体シンチグラフィー(オクトレオスキャン):多くのNETで神経内分泌腫瘍はソマトスタチン(脳視床下部や消化器から分泌されるホルモン)に対する受容体が発現しています。この受容体を検出するソマトスタチン受容体シンチグラフィー(Somatostatin receptor scintigraphy: SRS、商品名:オクトレオスキャン)によりNETが描出できます。NET診断に欠かせない画像診断法です。ソマトスタチンアナログ製剤の治療適応の評価に用いられることもあります。2015年から本邦において111 In(インジウム)オクトレオチドを用いるSRSが検査可能となりました。 欧米では、68 Ga(ガリウム)オクトレオチドを用いるSR画像のほうが、解像度がより優れているとして用いられています。
68Ga‐DOTATOC:ソマトスタチン受容体イメージングとして68 Ga標識DOTATOCを使用した解像度の高いPET/CT検査(2016年現在は、未承認)
CT(コンピューター断層撮影):X線撮影によって得られた情報をコンピューターで処理して身体の断面の像を表示する装置。診断に必要な検査のひとつです。 被ばくします。
MRI(磁気共鳴画像法):強い磁場と電波を使い体内の状態を断面像として描写する検査です。肝転移の診断有用です。被ばくしません。
FDG‐PET(陽電子放射線撮影法):糖分の取り込みを利用した増殖力の強い腫瘍に集積するPET/CT検査

7.治療の選択肢
いろいろありますが、いくつかを紹介します。

)外科治療・手術
 腫瘍が全て取り除けると診断された場合には、切除術が推奨されます。腫瘍が転移している場合、機能性NETの場合には減量手術といって、NETの量を減らす手術によりホルモン症状を軽減できる場合もあります。消化管が腫瘍によって塞がれて食べ物が通過しない状態であれば、食事が通るようにするために手術することもあります。

外科手術の術式は、例えば、膵臓NETの場合、大きく3種類で次のようなものがあります。
核出術
腫瘍のみを摘出する術式。腫瘍が低悪性度で主膵管から離れている場合に行われます。開腹手術と腹腔鏡下手術のどちらかで行います。
膵頭十二指腸切除術
膵臓の頭部と、十二指腸を切除する手術ですが、胆嚢も切除されます。胃を半分切除する(PD)と胃を残す方法、亜全胃温存手術(SSPPD)または全胃幽門輪温存(PPPD)があります。消化器外科領域では、最も侵襲の大きな手術のひとつと言われています。保険収載は、一部の施設で腹腔鏡手術であり、開腹手術のことが多いです。
膵体尾部切除術
膵臓の体部、尾部と脾臓を切除する術式。脾臓を切除する場合と脾臓を温存する場合があります。開腹手術と腹腔鏡下手術のどちらかで行います。
直腸NETの場合、がんの大きさとリンパ管や静脈への浸潤の程度と、肛門括約筋との位置関係が手術方法を決定するうえで重要です。
小さい腫瘍の場合は、内視鏡的粘膜切除術(EMR)が行われます。
リンパ節転移の可能性が高い場合には、開腹による直腸低位(高位)前方切除術またはマイルズ手術が選択されます。直腸低位(高位)前方切除術またはマイルズ手術が行われた場合、手術後に機能的な問題として性機能障害、排尿障害、排便障害が生じることがあります。
)肝動脈化学塞栓療法
肝臓に転移している場合、肝動脈化学塞栓療法(TACE)を提案されるかもしれません。この処置は、鼠蹊部から、肝臓の腫瘍に血液を送っている肝動脈にカテーテルを通します。そのカテーテルを通して塞栓球体と呼ばれる微小な粒子を動脈に注入すると、肝臓内の細い動脈の中でこの粒子が膨らみ、腫瘍への動脈血の供給を妨げます。これで腫瘍への酸素の供給を断ち、NET細胞を死なせます。

)NET治療に有効な薬
A.分子標的薬
近年、新しく開発された薬で、NETの増殖に関係する特定の標的となる情報伝達経路を狙って攻撃し、腫瘍が大きくなるのを抑えます。正常な細胞にはあまり影響を与えませんが、いろいろな副作用もあります。
アフィニトール(エベロリムス):膵原発の神経内分泌腫瘍において治療効果が認めたことから日本で使用が可能になりました。本年(2016年)秋から消化管、肺の神経内分泌腫瘍にも使用可能です。
スーテント(スニチニブ):血管新生増殖因子受容体を特異的に阻害する薬剤として 膵原発神経内分泌腫瘍にたいする治療薬です。

B.ホルモン薬
ソマトスタチンアナログ(成長ホルモン分泌抑制ホルモン類似体):ソマトスタチンアナログは、腫瘍が大きくなるのを抑えたり、小さくしたりする効果が期待できます。また、機能性NETによって引き起こされる不快な症状を軽減するのに利用することができます。ソマトスタチンは、内分泌細胞からのホルモンやペプチドの分泌を抑制するホルモンです。脳と消化管で産出され体内に自然に存在します。ソマトスタチンアナログ(ランレオチドやオクトレオチド)はソマトスタチンの人工合成薬のことです。これらの類似体の注射はホルモンの過剰産出を止めることができます。 主な副作用は、脂肪便(便は軟らかく量が多くなり色が薄くなる)や無症候性の胆石であり、重篤なものはほとんどありません。

C.抗がん剤
NET細胞のDNA合成を阻害して、NET細胞が増殖するのを抑えます。正常な細胞にも影響を与えることが多く、副作用が出やすいため、充分なケアが大切です。
ザノサー(ストレプトゾシン):安全性と有効性が検証され、エベロリムスやスニチニブが登場する前から使用されています。日本では2015年に膵臓NET、消化管NETに適応となりました。
その他にも現在進行中の臨床試験がたくさんあり、NETに対して有用な薬や、最適の薬剤の組み合わせが研究されています。
)放射線核種療法(PRRT)
日本では未承認です。ソマトスタチンアナログにベーター線を放出する核種を結合させた薬を静脈注射して、ソマトスタチン受容体を有するNETに集積させて、NET細胞を死なせる治療法です。PRRT(放射性核種標識ペプチド療法(Peptide receptor radionuclide therapy)と呼ばれます。
現在、日本では行われておらず、海外で可能な治療法です。(スイスやイギリス)
横浜市立医大の小林 規俊先生がスイスへの渡航の橋渡しをされています。
京都大学ではロンドンへ行く場合が多いようです。

)そのほかの治療法
ラジオ波焼灼術(RFA)
凍結融解壊死治療(冷凍アブレーション)
経皮アルコール注射
体外放射線照射療法
 など


 神経内分泌腫瘍(NET)は,神経内分泌細胞に由来する腫瘍の総称で,全身のさまざまな臓器に発生する.我が国の疫学調査では,膵・消化管NETの受療者は 11,000人を超え,増加傾向にある.機能性 NET ではホルモン過剰による特異的な症状から診断されることが多いが,非機能性 NET では症状が少なく進行例が多い.診療には存在診断および正確な局在診断が必要であり,NET 患者の悉皆登録への期待が大きい.


NET(神経内分泌腫瘍)の治療
NETの治療は、症状の改善によるQOL(生活の質)の向上や生命予後の改善を目的に行います。
治療には、手術(切除術)、薬物療法、局所療法などがあります(表)。
手術の適応がある場合(安全に切除できる場合)には、手術をします(図1、図2)。腫瘍をすべて切除できない場合でも、腫瘍の量を減らすために、腫瘍の一部を残して大部分を切除することがあります(減量手術)。
手術の適応がない場合は、薬物療法を中心とした治療を行います。しかし、肝臓に転移がある場合には、肝臓の腫瘍に対する局所療法を行うこともあります。
腫瘍がすべて切除できなかった場合には、薬物療法を中心にした治療を追加します。
治療方針は、腫瘍の状態や悪性度、転移の状況、患者さんの年齢、合併症の有無などによって選択されます。
表:NETの治療
治療方法
内容
手術
完全切除
原発巣を完全切除した場合、治癒の可能性が最も高い治療法です。
減量切除
完全に腫瘍が切除できなくても、転移巣を含めて可能な限り腫瘍を切除します。
薬物
療法
分子標的薬
腫瘍にピンポイントに作用して、腫瘍が大きくなるのを抑えます。
ソマトスタチンアナログ
腫瘍が大きくなるのを抑えたり小さくする効果が示されています。
また、腫瘍から過剰に作られるホルモンを抑えることにより、ホルモン由来の症状を和らげます。
抗がん剤
血液の中に入って全身をめぐり、体内のがん細胞を殺して腫瘍が大きくなるのを抑えます。
対症療法薬(内服薬)
症状にあわせて、薬が使用されます。
例:ガストリノーマの潰瘍治療:胃酸を抑える薬。(プロトンポンプ阻害薬など)
局所
療法
ラジオ波焼灼術、肝動脈塞栓術(TAE)/肝動脈化学塞栓術(TACE)
肝転移の個数や場所により治療を選択します。
できるだけ腫瘍を少なくします。
図1:膵・消化管の場合
●膵・消化管NETの治療には、手術、薬物療法、局所療法があります。
●手術の適応がない場合は、薬物療法を中心とした治療を行います。しかし、肝臓に転移がある場合には、肝臓の腫瘍に対する局所療法を行うこともあります。


●肺NETの治療には、手術、薬物療法、局所療法があります。
●肺NETでは、腫瘍がすべて切除できなかった場合、薬物療法のほかに、局所療法として放射線療法を行うことがあります。
●肺NETの転移に対する局所療法には、骨転移や脳転移における放射線療法があります。また、脳への転移再発を予防する目的で、放射線療法(予防的全脳照射)を行うこともあります。
●カルチノイドの薬物療法では、分子標的治療薬などを使用します。神経内分泌癌の薬物療法では、抗がん剤を用いた治療が行われます。


神経内分泌腫瘍(NET)とは何ですか?

神経内分泌腫瘍(NET)とは、全身に分布するびまん性神経内分泌系の細胞から発生する、異常な、しばしば増殖が遅い、複数のがんを包括的に表した言葉です。(Diffuse neuroendocrine system:DNES) それらは肺または膵、消化管において最も一般的に発見されますが、他の部位の中で、下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎、胸腺、卵巣、および精巣のような身体の部分に発現することがあります。

神経内分泌細胞とは何ですか?

びまん性内分泌系は、呼吸器系および消化系に見られる神経内分泌細胞で構成されています。 呼吸器系は、気道、気管支および肺を含みます。 消化管系は口から始まり、肛門で終わります。神経内分泌細胞はまた、副腎、膵臓、甲状腺および下垂体のような内分泌腺にも存在します。 これらの細胞は、卵巣および精巣にも見られます。神経内分泌細胞の遺伝子が変化し、細胞分裂が制御不能となり、とめどもなく分裂を繰り返し、組織の塊に成長します。

すべての形態のがんと同様に、NETのがんは細胞が体内で急速に増殖することで発生します。体内の正常な細胞は制御された形で分裂しますが、がんは制御シグナルが間違っているために分裂が止まりません。 これにより異常な細胞の形成を引き起こし、急速に分裂、増殖して腫瘍ができます。 ほとんどのNETは遺伝性ではありませんが、遺伝性腫瘍である多発性内分泌腫瘍1型や、フォンヒッペルリンドウ病などと合併して発生することがあります。
MEN1(Multiple Endocrine Neoplasia type 1)は、原発性副甲状腺機能亢進症、消化管膵神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫などを発生する遺伝性腫瘍です。その原因は、MEN1というがん抑制遺伝子の変異と言われています。
MEN2は、甲状腺髄様がん、副腎褐色細胞腫、副甲状腺機能亢進症に合併する遺伝子疾患です。また、神経線維腫症1型またはフォン・ヒッペル・リンダウ病(VHL病)などの家族性内分泌腺がん症候群の一部として存在する場合があります。フォン・ヒッペル・リンダウ病は、VHLというがん抑制遺伝子の変異が原因で発現します。

なぜNETのがんの名前が違うのですか?

この種類のがんは、1800年代半ばに特定の疾患として最初に発見され、正常ながんよりもはるかにゆっくりと増殖していたことから「カルチノイド」というゆるやかに進行する腫瘍を記述する用語が1907年につけられました。 しかし、1950年代になると、最初は増殖が遅いと思われていた腫瘍が実は悪性であり、体の一部から他のがんのように他の部位に転移する可能性があることが明らかになりました。
現在、カルチノイドという記述は、医学文献ではNETまたは消化管膵内分泌腫瘍(GEP-NET)に置き換えられています。 しかし、一部の医師は、胃、十二指腸、小腸、虫垂、結腸または直腸に発生するNETを指す場合、カルチノイド腫瘍またはカルチノイドという用語を依然として使用しています。
そのため、混乱する可能性があります。 例えば、カルチノイドは、NETまたはGEP-NETとして記述することができますが、 膵臓にできるNETのひとつであるインスリノーマは、膵臓NET、PNET、PETまたは単にNETとして記載されることがあります。

NETにはどのような種類がありますか?

さまざまなタイプのNETがあります。それらは症状、病理検査、画像診断、遺伝子検査などの結果で診断されます。

■NETの例
◎カルチノイド腫瘍:
肺、胸腺、胃、十二指腸、膵臓、小腸、虫垂、結腸、直腸、卵巣および未知の原発
◎機能性および非機能性の膵腫瘍:
複数の内分泌腫瘍、ガストリノーマ、インスリノーマ、グルカゴン腫、褐色細胞腫、VIPoma、マトスタチン腫、杯細胞カルチノイド
NETが発生する最も一般的な部位は肺および消化器系ですが、膵臓のような身体の他の部位でも起こり得ます。 NETが最初に発見された部位を「プライマリサイト」と呼びます。 しかしながら、NETは、身体の他の部分に広がり、見いだされることがあります。 肝臓やリンパ節に広がった場合、医師はNETの二次腫瘍または転移と呼びます。

■ネットの分類
NETは、それらが見つかった身体の部位に従って分類されます:
前腸腫瘍:肺、胃、膵臓、胆嚢および十二指腸に見られる
中腸腫瘍:空腸、回腸、虫垂および右結腸に見られる
後腸腫瘍:左結腸および直腸に見られる


NETのがんは、体にどのような影響を与えますか?

NETがんは体にさまざまな影響を与えることがあります。 いくつかのNETは大量のホルモンを産生し、一部にはカルシノイド症候群などの関連症候群があり、分泌されるホルモンは、潮紅、下痢、けいれん、喘息様の喘鳴、心臓の問題および皮膚の変化などの顕著な症状を引き起こします。

膵臓で生じる腫瘍は、機能性と非機能性とに分類することができます。 機能性の腫瘍は、それらが由来する場所に関連する多数の臨床的症候群を生じます。例えば、インスリノーマはインスリンを過剰分泌し、ガストリノーマはガストリンを大量に分泌する腫瘍です。 膵臓腫瘍の約30〜40%を占める非機能性腫瘍は、他のNETのような一定のホルモンおよびペプチドを分泌しますが、これらの化学物質の放出は識別可能な症候群または症状を引き起こさないために診断を困難にします。そのため、多くの症例は偶発的に診断されています。

NETがんは、身体の他の部位に転移する可能性があります。 これらの二次がんの最も一般的な部位は、肝臓、骨およびリンパ節です。

NETがんは、なぜ異なる人では進行が違うのですか?

異なるタイプのNETは、発生する症状も、また、どのように増殖するか、どのように広がるかという点で、異なる形で人々に影響を及ぼします。 しかし、すべてのNETはいくつかの共通する特性も持っています。
NETがんを分類するためには病理医によって顕微鏡下で腫瘍がどのように見えるかを検査する組織学的な病理検査が非常に重要であり、その診断結果をもって医療チームは適切な治療を計画できるようになります。 NETは共通した特性を持っていても、診断とがんの増殖・転移のパターンが異なる可能性があります。

NETの患者ケアの最も重要な側面は、それが個人にニーズに合うように調整され、そのケアはNETの専門家によって提供されるということです。 患者の生活の質は最も重要なので、治療とフォローアップケアの確実な計画を立てるために医療者のチームワークは不可欠です。専門の医療従事者によって多くの研究が行われており、NETがんの理解は各段に進歩してきました。 利用可能なすべての医療知識にアクセスするためには、NET患者は、専門家に診てもらうことがとても重要です。NET患者は、理想的には、各患者のために最良の治療成績を確実にするために、多分野のチームが協力できるNET治療のセンター・オブ・エクセレンス(Center of Excellence:COE)に紹介されるべきです。 このチームには通常、消化器専門医、外科医、腫瘍内科医、内分泌専門医、放射線科医、核医学専門医、組織病理学者、臨床看護専門家が含まれます。

NETがんは治癒することができますか?

早期に発見された場合、NETがんはしばしば手術で治癒することができます。 すべてのがんと同様に、外科的治療が可能であれば、これが治療の一次治療であるべきです。 がんの再発がないことを確実にするために、患者は少なくとも10年間は経過観察を続け、再発がないか追跡されなければなりません。 残念なことに、多くの患者は何年か経った後にがんが再発し、体の他の部位に広がっていることが診断されます。 腫瘍が再発し、広がったとしても、その症状やがんの進行を何年も制御することができます。

・治療後に予防的全脳照射を行うことがあります。
・症状がある場合は、症状を改善する薬物療法も併せて行います。

減量手術の方、
(腫瘍をすべて切除できなく一部を残してる)


腫瘍をすべて切除できなく一部を残してる方
腸管、肝臓、腎臓の機能を高め人間がもっている免疫力を強化します。
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| 漢方で解決!情動性疾患::拒食症の漢方薬 | 08:35 PM | comments (x) | trackback (x) |
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